Leżąca na granicy Beskidu Niskiego i Bieszczadów, na wysokości 640 m npm, Przełęcz Łupkowska od wieków stanowiła swoistą bramę, przez którą wiodły szlaki handlowe z północy na południe. Przez ludność zamieszkałą po północnej stronie nazywana była Wrotami Węgierskimi, gdyż otwierała drogę do naddunajskich krain. Natomiast po południowej stronie określano ją mianem Bramy Ruskiej, bo idące z węgierskich terenów kupieckie karawany wkraczały na ziemie zamieszkałe przez Rusinów.
Rozwój kolejnictwa zapoczątkował powstawanie nowych żelaznych dróg. Jedną z nich była Pierwsza Węgiersko – Galicyjska Kolej Żelazna łącząca Węgry z Galicją. Poprowadzono ją z Budapesztu przez Koszyce, Łupków i Przemyśl do Lwowa. Tunel pod Przełęczą, ze względu na stopień komplikacji i niespodziewane przeszkody, był najdłużej budowanym elementem całej trasy. Drążenie tunelu rozpoczęto w marcu 1870 roku, a oddano do użytku 30 maja 1874 r. Według pierwszego projektu tunel miał mieć długość 750 metrów. Jednak źle przeprowadzone badania geologiczne, częste obsunięcia gruntu, epidemia cholery, problemy finansowe spółki i inne utrudnienia zmusiły do korekty planów. Skrócono długość tunelu, zmieniono jego przekrój i wzmocniono ściany. Dziś, leżący na wysokości 627 m n.p.m, korytarz ma 416 metrów długości, z tego tylko 182 metry znajdują się na terytorium Polski. Ponieważ linia miała duże znaczenie militarne, między innymi ułatwiała przerzut wojsk na drugą stronę Karpat i zaopatrzenie Twierdzy Przemyśl, dlatego w 1896 roku położono drugą nitkę torów. Po rozpadzie Austro-Węgier, na mocy postanowień Traktatu wersalskiego, w 1920 roku rozebrano jeden tor na odcinku Michalovce – Łupków. W 1880 roku na stacji w Łupkowie miało miejsce uroczyste pożegnanie, powracającego do Wiednia z wizytacji Galicji, cesarza Franciszka Józefa I. Wojciech Kossak uwiecznił to wydarzenie na płótnie zatytułowanym „Pożegnanie cesarza w Łupkowie”.
Przełęcz Łupkowska była ważnym obiektem strategicznym i nie ominęły jej działania militarne obydwu wojen. Szczególnie podczas pierwszej wojny w rejonie Łupkowa toczyły się ciężkie walki. Pobojowisko po jednej z bitew niezwykle obrazowo opisał Jaroslav Hašek w powieści „Przygody dobrego wojaka Szwejka…” Sam tunel też był kilkakrotnie niszczony i odbudowywany. W 1915 roku uszkodziły go wycofujące się wojska austro-węgierskie. Podczas drugiej wojny światowej tunel był niszczony dwukrotnie: we wrześniu 1939 roku przez wojsko polskie i w 1944 roku przez armię niemiecką.
W sierpniu 1945 roku Rosjanie przystąpili do rozminowania, odgruzowania i odbudowy tunelu. W trakcie remontu skrócono go o 50 metrów po polskiej stronie, wykonano żelbetowy przepust zmniejszający szerokość oraz zmieniono definitywnie profil linii na jednotorowy. Ponowne otwarcie nastąpiło siódmego listopada 1946 roku i z tej okazji nad wlotami do tunelu wmurowano pamiątkowe tablice, które do dnia dzisiejszego przetrwały tylko po stronie słowackiej. Tunel został otwarty ale przez długie lata nie był użytkowany. Dopiero w 1974 roku przywrócono go dla ruchu towarowego. Natomiast w 1999 roku wznowiono lokalne przewozy pasażerskie, które niestety stopniowo ograniczano. Aktualnie PKP planują wyłączenie z eksploatacji linii Zagórz – Łupków, natomiast lokalni działacze podejmują starania o przywrócenie ruchu turystycznego na trasie.